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浙江大学Science：离子屏蔽非均相光电催化实现百克级脱羧三氟甲基化

作者：X-MOL 2024-05-16

在过去的几十年里，电化学为精细化学品的合成提供了一条相对绿色可持续的途径，不过，这一方法通常会受到电极和目标位点之外氧化还原敏感官能团之间竞争性电子转移的限制。因此，如何控制多个电子供体和受体之间的电子转移方向是控制氧化还原反应中化学选择性的基本任务。在最近开发的合成光化学和电化学方案中，光催化剂或电极与底物之间氧化还原电位的精确匹配构成了化学选择性转化的基础（图1A），但是目前还缺乏其它化学选择性控制手段，从而限制了其更广泛的应用。相比之下，在非均相电子转移表面上引入屏蔽层对热力学上更有利的反应施加传质限制，是克服类似化学选择性挑战的一种新兴策略（图1B）。例如，在强酸性介质中的CO₂电还原过程中，使用阳离子离聚物作为离子屏蔽层来富集阴极表面的钾阳离子可以限制质子向阴极的质量传输，从而可以抑制不期望的析氢反应（HER），同时提高将CO₂还原为多碳产物的法拉第效率。另一方面，在药物分子和农药化合物上安装CF₃可以调节其蛋白质结合亲和力、细胞膜通透性和代谢稳定性，因此化学家致力于发展高效的策略将三氟甲基引入目标分子，其中三氟乙酸（TFA）稳定性高和获取容易，被认为是一种很有前景的CF₃来源，它可以进行单电子转移（SET）氧化并产生CF₃自由基，同时CO₂是唯一副产物，但是CF₃COO^-的高氧化电位限制了其应用（图1C）。尽管替代CF₃试剂（如CF₃I、Togni试剂和Umemoto试剂）可以在较温和的条件下实现三氟甲基化，但是这些试剂非常昂贵（890 美元/摩尔—51360 美元/摩尔）且产生大量废物，从而限制了大规模合成。

近日，浙江大学的莫一鸣教授和宣军博士等研究者利用离子屏蔽非均相光电催化（IonShield-hPEC）策略来施加传质限制（图1D），逆转了热力学上的优先氧化顺序，成功地实现了敏感(杂)芳烃与三氟乙酸盐的脱羧三氟甲基化。该反应的关键在于吸附在带正电光阳极表面上的CF₃COO^-阴离子形成屏蔽层（内亥姆霍兹平面），阻碍光生空穴和底物之间的电子转移，进而避免底物的优先氧化。值得一提的是，该光电催化体系可稳定运行超过380 h，同时还利用光电化学流动电池实现了100克级规模合成。相关成果发表在Science 上。

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图1. 研究背景和IonShield-hPEC。图片来源：Science

首先，作者选择均三甲苯1为模型底物对反应条件进行优化，这是因为与CF₃COO^-相比，它的氧化电位（+1.88 V）低得多（图2A）。如图2B所示，直接电解导致1的氧化（产生三氟乙酸均三甲基苯酯4）而非CF₃COO^-，几种光电催化剂（如：[Mes-Acr]⁺（+2.06 V）、DDQ（+3.18 V）、[TAC]⁺（+3.33 V））也产生4作为主要产物，尽管[TAC]⁺产生了少量所需产物3，这表明在这种均相电子转移过程中也有利于1的氧化。为了验证IonShield-hPEC策略，作者选择酸性稳定的n-型无机半导体TiO₂和WO₃作为光阳极并将其生长在氟掺杂氧化锡（FTO）玻璃上。值得一提的是，这种非均相光电催化系统完全逆转了选择性，在温和条件下以69%的产率获得所需产物3，而且还能实现更敏感三甲氧基苯2（+1.55 V）的三氟甲基化（产率：78%）。对照实验表明光照和偏置电压至关重要（图2C、2D），同时光阳极脱羧和阴极HRE之间的氧化还原电位差超过3.2 V，这单独用光催化或电催化难以实现。

随后，作者对反应机理进行了研究。对于直接电解，电流随着1浓度的升高而增加，但是对CF₃COO^-的浓度变化不敏感（图2E），进而解释了1的直接氧化是通过碳正离子途径生成4。相比之下，IonShield-hPEC系统下电流行为完全相反（图2F），这表明惰性更强的CF₃COO^-的电子转移比1更有利。然而，当使用NaF作为电解质时，由于与H₂O具有强氢键作用导致氟离子在电极上的吸附较弱，因此无法完全抑制电流对1浓度的依赖性。为了确认离子屏蔽行为，作者使用原位拉曼光谱来监测WO₃光阳极表面上的2浓度，结果显示该浓度随着偏置电压或CF₃COO^-浓度的增加而大幅减少（图2G）。此外，电化学石英晶体微天平（EQCM）测量显示在正电压偏压下，CF₃COO^-电解质中电极质量增加（图2H），这表明CF₃COO^-阴离子静电吸附到正极上。总之，这些观察结果表明吸附在带正电光阳极表面上的CF₃COO^-阴离子形成屏蔽层（内亥姆霍兹平面），阻碍光生空穴和底物之间的电子转移，进而避免底物的优先氧化。

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图2. 反应发展及机理研究。图片来源：Science

接下来，作者进一步优化了WO₃光阳极的效率和稳定性，结果显示掺杂无机半导体可以微调带隙和边缘位置以提高反应效率，其中Mo是性能最好的掺杂剂（图3A），并且1％Mo掺杂实现了最大电流密度（反应效率），对应于最小带隙（2.68 eV）。尽管新制备的1％Mo掺杂WO₃具有良好的性能，但由于光腐蚀和WO₃的脱离，它在四轮反应后失去了活性（图3D），而且X-射线衍射（XRD）和扫描电子显微镜分析表明WO₃的晶格结构在反应后塌陷（图3B、3D）。此外，线性扫描伏安法（LSV）显示所用光阳极出现新的还原峰（图3C），这对应于电解液中残留水存在下WO₃光氧化过程中形成的过氧化钨物种（PWS），进而解释了WO₃的光腐蚀来自PWS的逐渐溶解。为了提高光阳极的稳定性，作者用TFA代替常用的盐酸（HCl）得到 Mo-WO₃（TFA），显著提高了稳定性并且在约380 h的连续反应中提供了良好的产率（图3E）。即使在光阳极腐蚀后，用新制备的Mo-WO₃（TFA）催化剂重新装载用过的FTO玻璃也可以恢复原始活性，从而降低光阳极替换成本。与Mo-WO₃（HCl）相比，反应后的Mo-WO₃（TFA）中没有PWS的特征还原峰（图3C），这可能是由于Mo-WO₃（TFA）上疏水性氟原子从光阳极表面排除痕量水分子，从而抑制PWS的形成。

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图3. 光阳极效率和稳定性优化。图片来源：Science

在最优条件下，作者考察了IonShield-hPEC脱羧三氟甲基化的底物范围（图4），结果显示一系列带有给电子烷基/烷氧基的芳烃/杂芳烃（3、5-10和12-18）、吡咯衍生物（19-20、24-27）、2,4(1H,3H)-嘧啶二酮（21）、吡啶酮（22、23）、2-吡喃酮（28）、香豆素（29）甚至生物活性分子（如：咖啡因（30）、己酮可可碱（31）、芹菜素衍生物（32））均能兼容该反应，以中等至较好的产率获得相应的三氟甲基化产物。对于观察到CF₃异构体的底物（8、11、12、15和17），CF₃自由基似乎是亲电的并且更喜欢富电子位置，这与Minisci型CF₃自由基加成的区域选择性规则相一致。值得一提的是，二氟乙酸和五氟丙酸也能以类似的方式将CF₂H-和C₂F₅-基团安装在(杂)芳烃上（33-38），进一步展现出该方法的实用性。

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图4. 底物范围。图片来源：Science

最后，作者尝试实现IonShield-hPEC三氟甲基化的大规模合成。他们先要解决FTO玻璃集流体的高电阻率所带来的挑战。如图5A所示，根据对不同尺寸WO₃-FTO电极的实验测量电流密度进行回归的有限元电导率（FEC）模型，作者发现平均电流密度随着电极尺寸的增加而降低。为此，他们采用微反应器技术中常用的混合放大和缩小策略，通过增加模块化WO₃-FTO电极的数量来增加反应器吞吐量。为了平衡电流分布均匀性与反应器制造成本，FEC模型模拟确定3.8x8.3cm FTO电极是合适的选择，因为该尺寸比小批量设置大800%，而电流密度从边缘到中心仅下降10%（图5B）。在此基础上，作者设计了一个光电化学微反应器（PEC-μReactor，图5C），并将其应用于41（达鲁生坦的CF₃衍生物）的两步克级规模合成（图5D）：首先，39的溶液在12 h光电解过程中产生0.92 g产物9（产率：70%），后者与 (S)-α-羟基酯40发生亲核取代以70%的产率、99% ee值得到41（1.10 g）。为了进一步提高该技术的合成通量，作者将六个PEC-μReactors并行成一个模块化工艺橇（图5E），使得总电极面积达到378 cm²并将其用于DNA碱基类似物42的合成，具体而言：六个独立批次（0.13 mol 42 in 0.35 L电解质）通过PEC-μReactor依次进行光电解，每批平均光电流约为400 mA、反应时间为12-~18 h（图5F）。需要指出的是，六并行 PEC-μReactor中大型光电阳极在测试的80 h反应时间内保持稳定并提供良好的批次间变化（2.6% 标准偏差），同时合成了106.96 g分离产物21（产率：64％）。

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图5. 规模化研究。图片来源：Science

总结

浙大莫一鸣、宣军团队利用离子屏蔽非均相光电催化策略来施加传质限制，逆转了热力学上的优先氧化顺序，进而成功地实现了敏感(杂)芳烃与三氟乙酸盐的脱羧三氟甲基化。此外，该光电催化体系可稳定运行超过380 h，并利用光电化学流动电池实现了百克级规模合成。毫无疑问，离子屏蔽非均相光电催化脱羧三氟甲基化将会激发非均相光电化学的进一步发展。

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