山东大学JACS：微距空气升华法高效药物共晶筛选

药物共晶作为一种可在不改变活性药物分子（API）结构条件下改善药物理化性质的晶体工程手段，近年来受到广泛关注。目前国内外已有一些药物共晶上市。通过制备共晶可显著改善药物的理化性质，提供良好的备选药物，从而缩短研发周期、减小研发成本，且有利于后期的工艺开发。传统药物共晶制备主要采用溶液法，但溶液法易受溶剂的影响，得到的往往是含有溶剂化物等的混合物，需要经过繁琐的分离、提纯过程才能得到共晶，实验时间长，效率低。共晶筛选和单晶生长仍然是药物共晶发展进程中的主要障碍。

图1. 使用微距升华法生长药物共晶的装置示意图

近日，山东大学陶绪堂教授（点击查看介绍）团队在JACS 上报道了一种新的药物共晶筛选方法——微距空气升华法，使用该方法可获得全新的药物共晶并在数十分钟内生长出高质量的共晶单晶。研究人员以抗病毒药物法匹拉韦（Favipiravir, FPV）为研究对象，使用微距升华法首次制备了一种全新的法匹拉韦-水杨酰胺 (FPV-SAA) 药-药共晶，且该共晶展现出改善的理化性质。此外，使用该方法成功生长了系列高质量的法匹拉韦共晶单晶，并首次解析了FPV-烟酰胺、FPV-尿素、FPV-氨丁三醇、FPV-异烟酰胺四种共晶的晶体结构。除法匹拉韦外，十余种对乙酰氨基酚及吡拉西坦的药物共晶也通过该方法成功生长，证实微距升华法是一种高效的药物共晶单晶生长方法。

图2. (a) FPV分子式， (b) SAA分子式；FPV-SAA共晶的 (c) 晶体显微照片， (d) PXRD图， (e) 溶解度曲线， (f) 渗透性曲线。

图3. (a-d) FPV-异烟酰胺，FPV-尿素，FPV-氨丁三醇，FPV-烟酰胺四种共晶的分子结构，(e-h) 对应的晶体显微照片，(i-l) 对应的PXRD图。

总结与展望

基于以上实验结果，该法匹拉韦-水杨酰胺药-药共晶展现出对法匹拉韦溶解度与渗透性的双重提升，是一种极具潜力的候选药物。通过微距升华法成功地生长了系列法匹拉韦共晶单晶，证实微距升华法是一种高效的共晶单晶生长方法。该方法无须真空和载气，设备简单，可调节性强；原料利用率高，速度快；可在常压下、短时间内实现高质量共晶单晶的制备，极大地提高了药物共晶的筛选效率。微距升华法已经得到国际同行的广泛关注和采用，在有机半导体、有机-无机复合材料及器件等方面得到广泛应用，在药物共晶单晶制备、多晶型研究方面亦展现出巨大的发展潜力。

相关论文发表在J. Am. Chem. Soc.上，山东大学博士研究生李慧敏为文章的第一作者，王蕾教授和陶绪堂教授为通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、山东省自然科学基金重大项目、泰山学者项目及晶体材料国家重点实验室的大力支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Efficient Screening of Pharmaceutical Cocrystals by Microspacing In-Air Sublimation

Huimin Li (李慧敏), Lei Wang (王蕾)*, Xin Ye (叶欣), Changlin Yao (姚昌林), Shuhong Song (宋舒虹), Yaqian Qu (曲亚倩), Jinke Jiang (蒋金科), Hongshuai Wang (王洪帅), Peizhuo Han (韩培卓), Yang Liu (刘阳), and Xutang Tao (陶绪堂)*

J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 11592−11598, DOI: 10.1021/jacs.4c00191

通讯作者信息

王蕾，山东大学晶体材料研究院、晶体材料国家重点实验室教授，博士生导师，《人工晶体学报》青年编委。主要研究方向包括药物晶型主动设计与调控、药物晶体结构与性质研究、有机及药物晶体成核以及生长动力学在线观察等。2006年-2008年新加坡国立大学物理系生物微纳结构实验室做博士后研究工作。2016-2017美国西北太平洋国家实验室Jim DeYoreo教授课题组访问学者。在Science, J.Am.Chem.Soc., Biophysical. J., Chem.Commun., Cryst. Growth Des., CrystEngComm等杂志发表论文50余篇，授权发明专利10余项。

https://www.x-mol.com/university/faculty/68293 

陶绪堂，山东大学讲席教授、博士生导师。2002年度教育部长江学者特聘教授，2003年度国家杰出青年基金。作为学术带头人获2005年度教育部创新团队和2007年度国家自然科学基金委创新群体基金并连续两次获得延续资助。兼任中国硅酸盐学会理事，中国晶体学会理事，中国硅酸盐学会晶体生长专业委员会副主任，中国物理学会固体缺陷专业委员会副主任，第六、七届教育部科学技术委员会交叉学部委员等。致力于晶体材料研究，提倡从体块晶体到微纳米晶体，从材料、器件到产业化应用的多维度、全链条研究理念。发表SCI收录学术论文500余篇，研究成果曾被美国的Chem. & Eng. News , 英国的Chemistry & Industry, 美国化学会, “ Nature Asia” 等报道。曾获教育部科学技术进步一等奖、山东省科学技术进步一等奖。获2015年、2016年度教育部自然科学二等奖。

https://www.x-mol.com/university/faculty/37840