JMC | Butyrolactone-I作为口服有效抗过敏药物的先导优化

英文原题：Lead Optimization of Butyrolactone I as an Orally Bioavailable Antiallergic Agent Targeting FcγRIIB

通讯作者：杨献文（自然资源部第三海洋研究所/海南医学院）、王平（上海中医药大学）、张延东（厦门大学）、刘光明（集美大学）

作者：Chun-Lan Xie, Hong-Xiu Xiao, Pei-Fang Song, Qing-Mei Liu, Haoxiang Wei, Liang Wu, Guang-Hao Zhu, Guang-Ming Liu*, Yandong Zhang*, Ping Wang*, and Xian-Wen Yang*

食物过敏可引起一系列临床症状，影响各种身体系统，包括皮肤、呼吸、胃肠道、心血管和神经系统，但目前尚无治疗的特效药。避免过敏原是食物过敏最有效的预防方式，然而，在饮食中完全避免致敏蛋白是具有挑战性的，特别是在儿童饮食中。抗组胺药、类固醇和非类固醇以及肾上腺素是当前缓解食物过敏的三种主要药物。但是这些药物有一定的局限性，例如，不适合两岁以下的儿童使用，以及使用不当可能会导致生命危险等诸多问题与毒副作用。因此，急需发现具有更加安全有效的抗过敏药物。

近日，自然资源部第三海洋研究所/海南医学院杨献文研究员、上海中医药大学王平研究员、厦门大学张延东教授以及集美大学刘光明教授等四个团队通力合作，在Journal of Medicinal Chemistry 上发表封面文章，报道了基于深海来源天然产物丁内酯-I的抗过敏先导化合物的研究进展。

作者前期从深海真菌Aspergillus sp.中发现丁内酯-I（BTL-I）能够有效地抑制肥大细胞脱粒效果，发挥抗过敏作用（J. Agric. Food Chem. 2018, 66, 5581-5592）。然而，BTL-I代谢稳定性差，在大鼠体内的低暴露和不佳的药代动力学行为（PK）限制了其潜在的应用（Mar. Drugs 2022, 20, 11）。因此，本研究针对BTL-I的成药性缺陷，从其潜在的代谢路径入手，进行了系统的结构优化，通过化学手段实现了一系列BTL-I衍生物的合成。结果表明，其甲基酮衍生物BTL-MK抑制肥大细胞脱粒的活性提高了1倍，体外代谢稳定性提高了30倍。口服给药后，BTL-MK在大鼠体内的内在清除率仅是BTL-I的0.5%，最大血浆浓度（C_max）和浓度-时间曲线下面积（AUC_0-∞）分别提高了565倍和204倍，口服生物利用度达到了45.9%。化合物BTL-MK在体外和体内均表现出良好的抗过敏活性，同时具有优良的药代动力学行为和口服生物利用度，此研究不仅为治疗食物过敏提供了良好的候选药物，同时也为先导化合物的药物优化提供了良好的示范。

该研究获得了国家重点研发计划、厦门市海洋与渔业发展专项资金和国家自然科学基金的大力支持。

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Lead Optimization of Butyrolactone I as an Orally Bioavailable Antiallergic Agent Targeting FcγRIIB

Chun-Lan Xie, Hong-Xiu Xiao, Pei-Fang Song, Qing-Mei Liu, Haoxiang Wei, Liang Wu, Guang-Hao Zhu, Guang-Ming Liu*, Yandong Zhang*, Ping Wang*, and Xian-Wen Yang*

J. Med. Chem. 2024, 67, 9, 7504–7515

Publication Date: April 19, 2024

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00354 

© 2024 American Chemical Society

导师介绍

张延东

https://www.x-mol.com/university/faculty/14138 

（本稿件来自ACS Publications）