广州健康院许永团队JMC | 可降解CBP/p300的PROTAC分子XYD190和XYD198用于治疗白血病

英文原题：Discovery of Highly Potent and Efficient CBP/p300 Degraders with Strong In Vivo Antitumor Activity

通讯作者：许永、张岩（中国科学院广州生物医药与健康研究院）

作者：Jiankang Hu, Hongrui Xu, Tianbang Wu, Cheng Zhang, Hui Shen, Ruibo Dong, Qingqing Hu, Qiuping Xiang, Shuang Chai, Guolong Luo, Xiaoshan Chen, Yumin Huang, Xiaofan Zhao, Chao Peng, Xishan Wu, Bin Lin, Yan Zhang*, and Yong Xu*

急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，是白血病家族中最常见的类型之一。仅在2023年，美国新增20380例AML病例，新增11310例死亡病例。尽管在AML的发病机制和临床前研究上取得了显著进展，但对于60岁以上的患者和复发/难治性患者的5年生存率特别低（<20%）。因此，开发基于新靶标、新机制的抗AML药物对于临床研究具有重要意义。

近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院的许永研究员团队报道了一种新型的、高效的靶向CBP/p300的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）小分子降解剂，可作为治疗AML的候选药物。相关成果近日发表在美国化学会（ACS）Journal of Medicinal Chemistry 杂志上。

转录共激活因子CBP（CREB-binding protein）及其高度同源的p300蛋白与AML的发生发展密切相关。近年来，CellCentric等制药公司纷纷致力于CBP/p300小分子抑制剂的开发，其中以CCS1477为代表的CBP/p300溴结构域抑制剂率先进入临床（目前处于临床2期），用于白血病、前列腺癌等癌症的治疗。然而，目前还没有相关药物上市。

许永研究员课题组长期致力于溴结构域小分子药物开发，针对CBP/p300小分子抑制剂的研究已获得了系统性的研究成果（Eur. J. Med. Chem. 2018, 147, 238-252; Acta Pharmacol. Sin. 2019, 40, 1436-1447; Bioorg. Chem. 2024, 142, 785-810; J. Med. Chem. 2022, 65, 785-810, 点击阅读详细）。然而，小分子抑制剂的长期暴露通常会产生耐药。另外，CBP/p300包含多功能结构域（如HAT域和BRD域），用小分子抑制剂单独靶向HAT或BRD可能无法完全消除其致癌活性。因此，人们需要采取新的策略去完全抑制或消除CBP/p300的功能，以期获得更有效的治疗方案。

近年来，蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）是新药开发中非常具有前景的蛋白降解技术。PROTAC技术是利用一种双功能分子，把靶蛋白和E3酶相互拉近，并诱导靶蛋白泛素化，靶蛋白通过泛素-蛋白酶体途径被降解。本研究基于CBP抑制剂CCS1477和CBRN配体沙利度胺，设计并合成了一系列靶向CBP/p300的PROTAC小分子降解剂（图1）。通过系统的构效关系研究和活性评价，最终获得了两个高降解活性的CBP/p300小分子降解剂XYD190和XYD198。降解剂可有效抑制AML细胞MV4;11的增殖（IC₅₀分别为1.8 nM和0.9 nM），并可高效降解CBP和p300蛋白（DC₅₀< 2 nM）。机制研究表明，在溴结构域家族蛋白中，降解剂可选择性结合CBP/p300并以CRBN和蛋白酶体依赖方式降解CBP/p300蛋白。在MV4;11异种移植瘤小鼠模型中，XYD190和XYD198可显著抑制小鼠体内肿瘤的生长（TGI分别为88%和93%）（图2）。本研究为AML的治疗提供了一种更有前景的候选药物。

图2. CBP/p300 PROTAC降解剂XYD190和XYD198有效抑制肿瘤生长

许永课题组胡建康、徐鸿瑞和吴天帮为本论文的共同第一作者，许永研究员和张岩副研究员为共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划，国家自然科学基金等项目的支持。

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Jiankang Hu, Hongrui Xu, Tianbang Wu, Cheng Zhang, Hui Shen, Ruibo Dong, Qingqing Hu, Qiuping Xiang, Shuang Chai, Guolong Luo, Xiaoshan Chen, Yumin Huang, Xiaofan Zhao, Chao Peng, Xishan Wu, Bin Lin, Yan Zhang*, and Yong Xu*

J. Med. Chem. 2024, XXXX, XXX, XXX-XXX

Publication Date: April 22, 2024

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02195 

© 2024 American Chemical Society

许永研究员课题组简介

许永，中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员，博士生导师，中科院人才计划和国务院政府特殊津贴获得者。现任化学生物学与药物研究中心主任、广东省生物医药计算重点实验室副主任。

许永研究员迄今为止已在Nature, Science, Nat Med, Nat Struct, Cell Res和J Med Chem等杂志发表论文100余篇，申请发明专利30余项。主持或参与科技部国家重点研发计划、国家重点基础研究发展计划（973项目）、国家自然科学基金面上项目、中科院“个性化药物”战略性先导科技专项（A类）、中科院国际合作项目、广东省自然科学基金研究团队项目等项目。获2016年国际前列腺癌基金会挑战奖，获2018年广东省自然科学奖二等奖（第一完成人）。课题组主要研究方向是新药靶标发现与确证及创新药物发现研究，特别是面向肿瘤等疾病的临床耐药需求，开展核受体和表观遗传靶标发现与确证、创新药物开发以及药物作用机制研究。

许永团队正招收有科研理想的药物化学或化学生物学等相关专业的各层次人才（研究生、博士后）。有兴趣者请发CV至邮箱xu_yong@gibh.ac.cn。

https://gibh.cas.cn/sourcedb/zw/zjrc/201109/t20110929_3356715.html 

（本稿件来自ACS Publications）